專業性治療便秘的方法推薦瞭解

 

專業性治療便秘的方法推薦瞭解

1. 增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整是慢性便秘的基础治疗措施。推荐等级：强烈推荐。

慢性便秘与膳食纤维减少和液体摄入减少有关[69]，全球多个慢性便秘指南和(或)共识均将增加膳食纤维和饮水量作为慢性便秘的基础治疗措施[20,55,70,71,72,73,74]。膳食纤维对小肠中某些酶具有抗水解作用，且不会被结肠吸收，因此可留住肠腔水分并增加粪便体积。多项研究证实，增加膳食纤维可改善便秘症状谱，包括排便频率、粪便性状、排便疼痛和结肠转运时间等[75,76,77,78]。膳食纤维的摄入推荐量为20～35 g/d[20,55,70,71,72,73,74]，并推荐使用可溶性膳食纤维[20,75,78]；非可溶纤维是否有通便作用尚存在争议，但需注意，部分便秘患者增加膳食纤维后可能加重腹胀、腹痛、肠鸣等不适，是由于增多的膳食纤维导致肠道气体产生增加所致[78,79]。研究认为，除非患者脱水，否则增加饮水量不会影响结直肠功能和缓解便秘；然而，每天摄入2 L水会增强膳食纤维的通便作用[80]，因此多项便秘指南推荐水的摄入量为1.5～2.0 L/d[55,70,71]。规律的体育运动可缩短肠道传输时间、利于通便，有氧运动如步行、骑车等对改善便秘有效[70,72,79]。除了运动受限外，便秘患者参与其他运动项目的频次和程度无严格限制，一般推荐运动量为30～60 min/d，至少2次/周[55,70,72]。适当增加运动量可能对日常运动较少或老年便秘患者更有效[70,72,81]。

2. 慢性便秘患者需建立良好的排便习惯。推荐等级：强烈推荐。

晨起的起立反射可促进结肠运动，有助于产生便意。调查显示大部分人群的排便行为在早晨，男性一般在上午7∶00至8∶00之间，女性则较男性晚1 h左右[82]。另外，进餐后胃窦扩张、食物进入十二指肠诱发的胃结肠反射和十二指肠结肠反射均可促进结肠的集团蠕动，产生排便反射，有利于成功排便，因此建议便秘患者在晨起和餐后2 h内尝试排便。如厕排便时需集中注意力，避免受到与排便无关的因素干扰，养成良好的排便习惯[55,72,83,84,85]。研究证实，相比于坐位排便，蹲位时腹压并无明显增加，且此时耻骨直肠肌放松，排便时的直肠肛角变大(大于正常坐位，126°比100°，P<0.05)，直肠管腔变直、排便所需的直肠应变就小，有利于粪便的排出[86]；蹲位排便可缩短排便时间，改善排便费力，提高患者排便满意度[72,87,88,89]。故推荐便秘患者采取蹲位排便姿势。

3. 容积性泻剂和渗透性泻剂主要用于轻、中度便秘患者。推荐等级：强烈推荐。

容积性泻剂通过滞留粪便中的水分，增加粪便含水量和粪便体积起到通便作用，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等[55]。研究结果显示，容积性泻剂较安慰剂能更有效地缓解慢性便秘患者的整体症状(缓解率为86.5%比47.4%)和排便费力(缓解率为55.6%比28.6%)的情况，可增加每周完全自发性排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)次数(3.9次比2.9次)，减少排便间隔天数[75]。全球多项临床研究结果显示，服用欧车前可改善慢性便秘患者的排便频率，且药物不良反应与对照组的差异无统计学意义，但在改善粪便性状和肠道传输时间方面仍存在争议[76,90,91,92]。聚卡波非钙在肠道形成亲水性凝胶，参与粪便形成，使粪便膨松柔软易于排出，该药在消化道不被吸收，长期使用安全，有助于患者建立良好的排便习惯[93,94,95]。容积性泻剂潜在的不良反应包括腹胀、食管梗阻、结肠梗阻，以及钙和铁吸收不良。因此，建议慢性便秘患者在服用容积性泻剂的同时应摄入足够水分[96]。

渗透性泻剂可在肠内形成高渗状态，吸收水分，增加粪便体积，刺激肠道蠕动，主要包括聚乙二醇和不被吸收的糖类(如乳果糖)[55]。多项大样本随机、双盲、安慰剂对照研究证实，富含电解质的聚乙二醇或者不含电解质的聚乙二醇在改善每周排便频率、粪便性状和便秘相关症状等方面的疗效均显著优于其他治疗组，且其不良反应更易于接受，耐受性更好，更易于控制[97,98,99]。meta分析发现，聚乙二醇可增加患者CSBM次数(排便频率为1.98次/周，P＝0.000 3)[100]。聚乙二醇严重不良反应罕见，已被国际多项指南和共识意见推荐用于慢性便秘患者的长期治疗[20,74,101,102]。乳果糖在结肠中可被代谢为乳酸和乙酸，促进生理性细菌的生长，同时这些相对分子质量较低的有机酸可增加肠腔内渗透压，从而改善慢性便秘患者的排便频率和粪便性状。在接受乳果糖治疗超过4周的患者中没有发现任何潜在的严重不良反应，提示长期使用该药物是安全的且耐受性良好[103,104]。

4．作为补救措施，刺激性泻剂可以短期、间断使用。推荐等级：强烈推荐。

刺激性泻剂(包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等)作用于肠神经系统，可增强肠道动力和刺激肠道分泌。多项随机、安慰剂对照试验结果显示，比沙可啶、匹可硫酸钠等刺激性泻剂可增加慢性便秘患者每周CSBM次数，改善粪便性状和缓解便秘相关症状[105,106]。meta分析发现，刺激性泻剂对慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation, CIC)有较好的疗效[相对危险度(relative risk, RR)＝0.54，95%CI 0.42～0.69]，但需要服用刺激性泻剂治疗的患者发生严重不良反应的危险度升高(OR＝3.0，95%CI 2.0～3.5)[107]。长期使用刺激性泻剂易出现药物依赖、吸收不良和电解质紊乱，还可损害患者的肠神经系统而导致结肠动力减弱，甚至引起结肠黑变病。一项回顾性队列研究发现，34.7%的结肠黑变病患者至少检出1个腺瘤，而对照组该比例为26.5%(OR＝1.52，95%CI 1.04～2.24，P＝0.03)[108]。因此，建议短期、间断使用刺激性泻剂。

5. 鸟苷酸环化酶-C(guanylyl cyclase-C, GC-C)激动剂可以改善慢性便秘患者的腹痛、便秘等症状。推荐等级：推荐。

利那洛肽为14个氨基酸组成的多肽，可结合和激活肠上皮细胞GC-C受体，使细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)的浓度显著升高，升高的cGMP激活囊性纤维化跨膜转运调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)，增加氯化物和碳酸氢盐的分泌并加速肠道蠕动，部分cGMP被释放进入浆膜层，还可降低肠内痛觉末梢神经的敏感性[109]。Ⅲ期临床试验确定了利那洛肽在慢性便秘患者中的有效性和安全性。有研究纳入了1 272例慢性便秘患者，将其随机分为安慰剂组、利那洛肽145 μg/d组或利那洛肽290 μg/d组。治疗12周后，利那洛肽治疗组达到主要终点(每周CSBM次数≥3次，以及在12周中至少有9周CSBM次数比基线增加≥1次)的患者比例显著高于安慰剂组。在这项研究中，利那洛肽145 μg/d组患者每周CSBM次数分别平均增加1.9和2.0次，利那洛肽290 μg/d组患者每周CSBM次数分别平均增加2.0和2.7次。利那洛肽还可显著增加患者每周自发排便次数，改善排便费力和粪便性状，并可有效缓解腹胀等腹部不适症状。与安慰剂组相比，利那洛肽可显著改善患者治疗满意度和疾病相关生命质量。利那洛肽改善便秘症状在服药第1天内即可起效。与安慰剂相比，利那洛肽最常见的不良反应为腹泻，多为轻、中度[110]。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究分别评估了IBS-C患者每天服用290 μg利那洛肽治疗12和26周的有效性和安全性，发现利那洛肽可显著增加IBS-C患者CSBM次数，改善腹痛、腹胀等腹部不适症状[111,112]。已在中国患者中完成的一项利那洛肽3期临床研究，结果显示每天服用290 μg利那洛肽可有效改善IBS-C患者的排便习惯、腹部症状和总体症状，且安全性良好[113]。综上所述，GC-C激动剂利那洛肽可显著增加慢性便秘患者的CSBM次数，改善排便费力、粪便性状等，并可有效缓解腹痛、腹胀等腹部不适症状，显著提高患者生命质量。利那洛肽主要在胃肠道中代谢，利那洛肽及其代谢产物极少被吸收进入血液循环，也不会抑制常见药物转运体和代谢酶，因此几乎不会与其他药物相互作用或干扰其他药物的吸收和代谢。

美国FDA于2012年批准将利那洛肽用于治疗成人CIC和IBS-C。2014年美国胃肠病学院指南推荐将利那洛肽用于治疗CIC和IBS-C(强烈推荐，高证据等级)[114]。我国也已批准将利那洛肽用于治疗IBS-C。

6. 高选择性5-羟色胺4(5-hydroxytryptamine 4, 5-HT4)受体激动剂可缩短结肠传输时间，增加患者排便次数。推荐等级：推荐。

普芦卡必利为苯并呋喃类甲酰胺类化合物的衍生物，是一种高选择性和高亲和力的5-HT4受体激动剂，与肠肌间神经丛5-HT4受体结合后，可增加胆碱能神经递质的释放，刺激结肠产生高幅推进性收缩波，使不伴有肛门直肠功能障碍的便秘患者胃排空、小肠传输和结肠传输加快[115]。多项国外研究表明，每天服用2 mg普芦卡必利在改善慢性便秘患者的排便次数、粪便性状、整体症状和生命质量等方面均显著优于安慰剂组，疗效可长达18个月，且安全性和耐受性良好[116,117,118]。欧美3项关键性研究发现，每天接受2 mg普芦卡必利的IBS-C患者中，有43.1%的患者每周至少增加1次SCBM，安慰剂组这一比例为24.6%(P<0.001)；普芦卡必利在治疗的满意度方面亦有显著改善，治疗组和安慰剂组中满意度改善≥1分的患者比例分别为44.0%和22.2%(P<0.001)[119,120,121]。一项亚太多中心、随机、安慰剂对照的3期临床研究系统评估了普芦卡必利在亚太慢性便秘患者中的疗效和安全性，发现501例慢性便秘患者在接受普芦卡必利2 mg或安慰剂治疗12周(每日1次)的过程中，普芦卡必利能够显著改善患者的肠道功能，缓解患者的便秘症状，且在开始治疗的1周疗效尤为显著；在整个治疗周期均保持了较安慰剂更好的疗效，33.3%的慢性便秘患者经药物治疗后达到CSBM频率≥3次/周(安慰剂组该比例为10.3%)，86.4%的慢性便秘患者可从中获益(每周至少增加1次自发排便)[122]。国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照方法对普芦卡必利进行3期临床研究，结果发现治疗12周时，普芦卡必利组平均每周CSBM次数≥3次的患者比例为39.4%，明显高于安慰剂组的12.7%。治疗4周时，普芦卡必利组平均每周CSBM次数≥3次的患者比例为40.0%，明显高于安慰剂组的13.3%[123]。美国FDA和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)已批准将普芦卡必利用于成人患者慢性原发性便秘的治疗，多个国家的推荐剂量为成人2 mg/d，老年人1 mg/d。普芦卡必利主要不良反应有恶心、腹泻、腹痛和头痛等。普芦卡必利推荐用于常规泻药无法改善便秘症状的患者，当服用普芦卡必利4周仍无疗效时，需重新评估患者的病情和是否继续服用该药。

7. 氯离子通道活化剂可以促进肠上皮分泌，增加患者自发排便次数。推荐等级：推荐。

鲁比前列酮是一种二环脂肪酸类前列腺素E1衍生物，可选择性激活位于肠上皮细胞顶膜的2型氯离子通道，促进肠上皮细胞的氯离子分泌入肠腔，肠液分泌增加可疏松粪便，从而加快排便频率，改变粪便性状，减轻排便费力感，缓解排便的总体症状[124]。国外多项研究证实，鲁比前列酮可显著增加慢性便秘患者自发排便次数，对慢性便秘的疗效呈剂量反应效应(用量为24～72 μg/d)；与安慰剂组比较，口服鲁比前列酮24 μg/d，1周后自发排便频率为5.69次/周，显著高于安慰剂组的3.46次/周(P＝0.000 1)[125,126,127]。一项开放性研究显示，127例CIC患者延长用药48周，耐受性好，肠道症状可获得持续改善[128]。另一项研究表明，服用鲁比前列酮较安慰剂在第1周内有更多的CSBM次数；在起始剂量的24 h内，鲁比前列酮较安慰剂有更高的CSBM频率[129]。动物和人体组织研究表明，鲁比前列酮能逆转吗啡对黏膜分泌功能的抑制，可有效治疗吗啡引起的便秘[130,131,132,133]。另外，IBS-C患者口服鲁比前列酮8 μg/次、2次/d的总体疗效优于安慰剂，可显著加快IBS-C患者的自主排便频率和改善腹痛症状，疗效可持续9～13个月，且安全性和耐受性良好[134]。2006年美国FDA批准鲁比前列酮上市，推荐用于治疗CIC，剂量为24 μg/次，2次/d。随后2008年美国FDA又相继批准将其用于18岁以上的女性IBS-C患者，剂量为8 μg/次，2次/d。药品不良反应方面，鲁比前列酮主要表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛和头痛。

8. 微生态制剂可作为慢性便秘患者的治疗选择之一。推荐等级：建议。

现有研究资料证实，慢性便秘患者存在肠道微生态失衡。国外研究显示，成人慢性便秘患者较健康人群粪便中的双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、粪链球菌属、梭菌属等优势菌群的数量显著减少，同时大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌科(柠檬酸杆菌、克雷伯菌等)和真菌等潜在致病菌数量显著增加，且这一趋势与便秘的严重程度相关[135]。国内学者研究发现，慢性便秘患者同样存在肠道微生态失衡，表现为便秘患者粪便中的双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌均显著减少，梭杆菌、肠杆菌显著增加[136]；顽固性便秘患者结肠黏膜菌群物种丰富度和香农多样性指数均显著低于健康对照组[137]。

目前肠道微生态失衡与慢性便秘之间的关系尚未完全明确，可能的机制包括粪便在肠道内滞留时间过长改变肠道菌群的数量和种类；菌群的代谢物(甲烷和短链脂肪酸)、细菌的细胞成分(脂多糖)或细菌与宿主免疫系统之间的相互作用影响多种肠道功能。微生态制剂虽不是治疗慢性便秘的一线药物，但可通过调节肠道菌群失衡，促进肠道蠕动和胃肠动力恢复，越来越多的研究者将其推荐作为慢性便秘的长期辅助用药。微生态制剂可分为益生菌、益生元和合生元3类，粪菌移植治疗也属于广义的肠道微生态治疗。

益生菌是指摄入足够数量后，能对宿主起有益健康作用的活的微生物。常用于治疗慢性便秘的益生菌主要是双歧杆菌属和乳酸杆菌属。一项纳入5项随机对照试验共377例患者的系统性综述显示，乳双歧杆菌、干酪乳杆菌和大肠埃希菌对成人慢性便秘患者有缓解作用，并且干酪乳杆菌能够缓解儿童慢性便秘患者的便秘症状[138]。另一项对国外8篇文献所作的系统综述显示，摄入益生菌制剂2周后，每周排便次数较基线增加1.49次(99%CI1.02～1.96，P<0.01)[139]。国内多位学者采用自身对照方式，发现使用益生菌1个月左右，便秘相关症状总评分和粪便性状总评分均显著降低[140,141]。益生菌改善便秘症状的可能机制：纠正微生态失调，刺激肠壁神经，改变肠腔分泌功能，促进肠道动力恢复。

益生元是指一类虽不被宿主消化吸收，但可选择性刺激肠道内一种或数种细菌生长繁殖的可发酵食物。目前关于益生元与慢性便秘的研究较少。一项随机对照临床试验显示，给予女性慢性便秘患者补充菊粉或部分水解瓜尔豆胶混合物3周后，患者每周排便次数均有所增加，但与安慰剂组的差异无统计学意义[142]。

合生元是同时含有益生菌和益生元的制剂。有研究应用合生元制剂(车前草纤维和5种益生菌，均属于双歧杆菌和乳酸杆菌属)治疗慢性便秘患者8周后，患者粪便性状恢复至正常水平，肠道传输时间显著缩短[143]。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，便秘患者服用含低聚果糖、双歧杆菌和乳酸杆菌的合生元制剂30 d后，可显著增加每周排便次数，排便费力、排便不尽感和粪便性状亦均有所改善[144]。

应用微生态制剂调节肠道菌群可以部分缓解便秘症状，国外指南和共识意见将其推荐作为慢性便秘患者的治疗选择之一，但具体治疗机制尚不明确。如何选择适合的微生态制剂和应用微生态制剂的剂量、组合和疗程等尚难以得出结论性意见。

粪菌移植是将健康者粪便中的菌群移植到患者胃肠道内，以重建具有正常功能的肠道菌群。近年来研究发现，STC患者通过粪菌移植后排便次数明显增加，4周时症状缓解率可达71.4%，但12周时症状缓解率仅为42.9%[145,146]。粪菌移植治疗慢性便秘尚存在许多有待研究的问题，如供菌者选择、移植剂量、移植频率等，且由于移植他人粪便具有一定的风险性，如传播供者体内的病毒、致病菌等。鉴于此，粪菌移植治疗慢性便秘目前仅限于研究，不宜作为常规手段用于临床治疗。

9. 中医中药对改善慢性便秘症状有一定效果。推荐等级：推荐。

关于中药治疗慢性便秘的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，中药(包括中成药制剂和汤剂)能有效缓解慢性便秘的症状，增加患者每周CSBM次数，安全性与安慰剂相似[147,148]。数项meta分析也证实了这点，但其疗效的评估尚需更多循证医学证据[149,150]。针灸治疗便秘应用最多的穴位是天枢、足三里和上巨虚。多项研究表明，针灸可有效治疗慢性便秘，增加排便次数，改善伴随症状，缓解焦虑和抑郁状态，提高患者的生命质量[151,152,153]。按摩推拿可促进胃肠蠕动，刺激迷走神经，促进局部血液循环等，有助于改善便秘症状[154,155,156]。因此，虽然中药、针灸和按摩推拿对治疗慢性便秘在临床上表现出一定的疗效，但是仍需要大样本和更高质量的研究进一步证实。

10. 生物反馈治疗是功能性排便障碍患者的首选治疗方法。推荐等级：推荐。

生物反馈疗法属行为调节疗法，在患者模拟排便时，腹壁电极和肛直肠压力感受器可感知并向患者显示其腹壁、直肠、肛管肌肉用力的状态，患者借此自我调节并纠正不协调排便的用力方式，训练患者协调腹部和盆底肌肉，从而恢复正常的排便模式。近10年来多项国内外便秘指南或共识均推荐，将生物反馈作为功能性排便障碍患者的首选治疗方法[20,55,70,71,74,75]。诸多研究表明，无论功能性排便障碍是否合并肠道慢传输，生物反馈的疗效均高于其余大部分疗法[157]。生物反馈可改善功能性排便障碍患者的排便次数、盆底功能失调、球囊逼出时间、结肠转运时间，其疗效优于饮食、运动、泻剂等治疗方法[158]，并且该疗效可维持2年以上[159]。中国便秘患者的部分数据显示：功能性排便障碍患者经生物反馈治疗后1～6年的有效率为70.7%[160]。生物反馈对STC、NTC患者亦均有较好的疗效[161]，但弱于其对功能性排便障碍患者的疗效[162]，因此可将其作为混合型便秘的联合治疗方法之一[157]。

目前临床使用的生物反馈方式，依据仪器不同主要分为腹壁肌电生物反馈和压力生物反馈，腹壁肌电生物反馈应用更为广泛，两种方式的疗效比较尚缺乏大样本数据结果。依据训练场所的不同，分为医疗机构训练和家庭训练。在医疗机构训练时，患者在医院特定的治疗场所、在医务人员指导下完成每次训练。家庭训练指患者在医院接受正规的治疗训练后，回家应用便携式生物反馈治疗仪进行自我训练。近期研究显示，家庭训练对患者肠道症状和生理功能恢复与医院训练疗效相似，但家庭训练扩大了生物反馈治疗的可获得性和使用范围[163]。采用生物反馈治疗便秘的频率、单次训练时间、疗程目前尚无统一规范，各研究间存在差异。依据大部分研究的方法，有研究者推荐生物反馈治疗的频率为每周2次至隔日1次，每次30～60 min，每例患者至少完成4～6次[164,165,166,167]。

11. 骶神经刺激可用于常规内科治疗无效的难治性便秘。推荐等级：推荐。

骶神经刺激又称为骶神经调控，是神经调控治疗方法之一[168,169,170]。2015年美国、欧洲神经胃肠病和动力学会共识意见和2016年罗马Ⅳ标准，均推荐将骶神经刺激用于常规内科治疗无效的难治性便秘[72,171,172]。骶神经刺激治疗慢性便秘的确切机制尚在探讨中，但多数研究认为骶神经刺激能够调节迷走神经和躯体神经的传入神经，改善肠道感觉和运动功能，影响盆底器官和低位肠段(主要影响左半横结肠、降结肠和直肠肛管)，促进排便[172]。骶神经刺激的流程包括两个阶段：第一阶段是临时电极植入(或称为试验性电极植入)阶段，应用体外调节器进行测试调节，筛选治疗有效的便秘患者；第二阶段为永久性植入阶段，对于治疗有效(经过2～3周的筛选期，便秘症状改善达50%以上)的患者，可植入永久性的骶神经调节器[171]。刺激部位一般选择S2至S4之间的骶神经根[173,174]，多数研究选用的刺激参数为脉冲宽度210 μs，频率10～15 Hz[175,176]，一般2～4周起效[72,171]。

meta分析结果显示，骶神经刺激治疗便秘的总体应答率为56.9%，总体远期有效率为40.1%，植入永久性刺激器后的远期有效率为73.2%，平均随访31个月，刺激仪取出率为8%～23%[177]，主要原因是发生了不良反应、患者撤回同意书等。一项回顾性研究纳入61例慢性便秘患者，其中42例植入永久性骶神经刺激器(14例STC、15例排便障碍型便秘、13例混合型便秘)，随访(51±15)个月。结果显示，患者的克利夫兰便秘评分从基线时的(17±6)分降至植入永久性骶神经刺激器后的(9±6)分(P<0.001)；其中排便障碍型便秘患者的疗效比STC显著，以克利夫兰便秘评分降低50%以上来衡量，60%的排便障碍型便秘患者和19%的STC患者达标[178]。骶神经刺激主要有局部感染、电极移位和刺激部位疼痛等并发症，目前尚未发现威胁生命或者不可逆转的不良事件。一项研究报道，临时治疗阶段的44例患者中，8例出现1级并发症(电极部位疼痛、直肠出血、尿潴留、腹痛、焦虑、铅断裂和刺激器的故障)，4例出现2级并发症(痉挛加重、便秘加重、高血糖和过敏反应)；植入永久刺激器的15例患者中，记录了5个不良事件，3个是2级(发生浅表感染、高血糖和刺激部位疼痛各1例)，2个是3级(因严重感染取出刺激器和行修复手术各1例)[179]。骶神经刺激中若出现严重并发症需外科手术处理。一项回顾性研究发现，随访1～99个月，28.8%(36/125)的患者需要外科手术处理，患者需手术处理的适应证包括铅损伤、无法忍受的疼痛、骶神经刺激功效丧失等[180]。

此外，穴位电针、直肠和(或)结肠电刺激、胫神经刺激、腹部体表电刺激等神经调控治疗均可能改善便秘症状，但需完善更多的循证证据，目前可作为便秘的补充治疗方法[72,102,181,182,183,184]。